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edushare 發表於 2010-8-31 20:51

肝病變解析/肝癌鼠 意外變科學奇兵

2010/08/30  【聯合報╱記者施靜茹】

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台大醫院肝炎中心養土撥鼠已有十多年經驗,工作人員會為牠們製作小家具。 本報資料照片

土撥鼠的B型肝炎病毒動物模式,是怎麼來的?台灣研究B肝權威、中央研究院院士陳定信,說了30年前他在美國進修時,聽到的科學土撥鼠故事。

陳定信說,動物園的動物一旦死亡,獸醫都會解剖,並做成病理報告。1975年,費城動物園養的土撥鼠,陸續死於肝癌,動物園獸醫博士Snyder,跟發現B肝病毒澳洲抗原、獲諾貝爾獎的布侖伯格(Baruch Blumberg)聊到此事。

腦筋動得快的布侖伯格,立刻想到,土撥鼠的肝癌,會不會和人類肝癌的B肝病毒有關?再加上費城附近有Fox Chase癌症研究中心,一群科學家,成天討論這些現象。

布侖伯格再與B肝分子病毒學家桑莫斯(J.Summers)討論,桑莫斯研究團隊於是為土撥鼠抽血,但從許多隻土撥鼠身體,都只找到一點點B肝病毒。

桑莫斯再以超離心沈澱法實驗,卻觀察到土撥鼠B肝病毒基因核苷酸序列,與人類不同,只約有3200個鹼基,甚至比A型肝炎和C型肝炎,各有7千多到9千多鹼基還小,土撥鼠和人類的B肝病毒基因核苷酸序列還因為「本錢不夠」,同一核苷酸序列會重複使用。

儘管如此,費城動物園有15%的土撥鼠血清裡,有DNA聚合(西每)活性,其病毒DNA,與人類B肝病毒構造十分類似,它感染宿主土撥鼠後所造成慢性肝炎、肝癌歷程,也和人類接近。

陳定信表示,土撥鼠B肝病毒慢性感染後,幾乎沒有例外,約3年半至4年全會得肝癌死亡,雖少了肝硬化的歷程,但由於全球有15%至50%的肝癌患者,也是由慢性肝炎直接進展到肝癌,並不經過肝硬化的階段,土撥鼠從此就被做為研究B肝治療的動物模式。

1980年代,美國康乃爾大學建立了土撥鼠動物模式中心,包括繁殖這些土撥鼠,牠們是美東的Marmota monax品種,除了透過土撥鼠媽媽垂直感染,土撥鼠打架傷口等等,也都可能產生感染。

陳定信說,他在美國國衛院做研究時,他的主管即要他一定得參加解剖土撥鼠實驗。土撥鼠在人類肝癌和肝炎的研究上,有其重要性。

[b]人鼠B肝病毒 相同家族[/b]

台大醫院肝炎研究中心副研究員吳慧琳說,土撥鼠與人類的B肝病毒,都是來自同一病毒家族。

人類B肝病毒,確實可感染黑猩猩,但很少變慢性感染,且黑猩猩取得不易,肝炎研究者漸少使用。

土撥鼠的B肝病毒,是Woodchuck Hepatitis Virus(WHV)。除了土撥鼠,松鼠及北京鴨,也會被類似B型肝炎病毒感染,也是病毒感染及複製的動物模式。松鼠是Ground Squirrel Hepatitis Virus(GSHV);北京鴨為Duck Hepatitis B Virus(DHBV),令科學家十分興奮,覺得找到了寶。

土撥鼠後來做為必要的B肝研究動物模式,是因為1990年代美一藥廠研發一種治B肝新藥FIAU,雖然已經過一些一般的動物實驗,但是在人體第一期臨床試驗時,15名受試者中,有5人不幸發生肝衰竭。

後來發現,此藥會對人的細胞粒腺體產生毒性,即使餵土撥鼠服藥,也產生一樣反應,於是美國食品藥物管理局(FDA)規定,藥廠要開發抗B肝病藥物,都得動物實驗通過後,才能在人身上試驗。

2000年時,不少藥廠陸續研發抗B肝病新藥,土撥鼠十分搶手,台大向美國動物公司買不到,但台大研究一定要用到有肝癌的土撥鼠,沒得買,只好嘗試自己繁殖,但是過程並不順利。

台大肝炎中心1998年首度引進土撥鼠動物模式,動物中心安排攝氏18度的環境,讓土撥鼠居住,同時每到運用光照,模擬其冬眠狀態。此外,台大動物中心不敢怠慢土撥鼠,平常給牠們吃專屬飼料,當被拿來做實驗時,工作人員也會慰勞餵牠們吃紅蘿蔔、地瓜和蘋果。

edushare 發表於 2010-8-31 20:53

肝病變解析/土撥鼠 打開人類肝癌治療新路

2010/08/30  【聯合報╱記者施靜茹】

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土撥鼠看起來很可愛,不過牠們可不太好惹,其實個性有些凶。 圖/吳慧琳提供

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台灣有300萬名B型肝炎帶原者,肝癌是國人男性癌症死因第一位,女性癌症死因第二,每年約有7千人死於肝癌,每年死於肝硬化者約有五千人。

[color=red]由於台灣肝癌患者,大多合併肝功能差,因此8成肝癌患者不適合進行手術,臨床醫師和研究人員也絞盡腦汁,想要找出更好的治療方法。[/color]

台大醫院肝炎中心副研究員吳慧琳說,基因治療是近年新興的癌症療法,它可將表現特定基因的DNA,以物理性或生物性方法,送到罹病個體進行治療,癌症可視為基因失常的疾病,用免疫基因療法和抑制血管新生療法,是治療新觀念。

台大醫院肝癌研究團隊最近一篇發表在「美國國家科學院學報」(PNAS)的研究,即是利用基因治療,將抑制血管新生及誘發抗癌免疫反應等關鍵基因,導入肝癌內,以雞尾酒式混合治療,成功縮小罹患慢性肝炎土撥鼠體內的肝腫瘤。

研究過程是以有慢性肝炎的罹肝癌土撥鼠(牠們是最接近人類B肝帶原者罹患肝癌的動物),分成四組。

研究人員以腺病毒做為載體,剪掉不要的基因,將能誘發抗癌免疫反應的細胞激素基因介白質12及GM-CSF等兩種基因,打進土撥鼠的肝動脈(肝動脈供應肝腫瘤血流),活化免疫細胞,讓身體自行產生抗癌免疫力,進而消滅癌細胞,縮小腫瘤。

另外,也將兩種血管新生抑制基因PEDF與endostatin,以腺病毒為載體,打入土撥鼠肝動脈,抑制腫瘤新生血管,餓死肝癌細胞。

之後,從超音波測量腫瘤發現,免疫療法組土撥鼠,腫瘤縮小75.8%;抑制血管新生組,腫瘤縮小56%;四種不同配方的抗癌基因組合,腫瘤縮小90%。

這篇研究作者之一的台大醫院一般外科主治醫師黃凱文說,這項研究意義在於,希望能透過基因治療,讓更多因肝功能不好而不能開刀的肝癌患者,能先讓腫瘤縮小,而能開刀。

人類感染B肝病毒後,病毒雖不會直接傷害肝臟,但會激發免疫細胞,辨識肝細胞內的病毒,進而攻擊肝臟引發肝炎,等於把肝臟變成「戰場」,如果肝臟反覆發炎而不進行治療,就可能演變成肝硬化、肝癌。

因此,對於這類基因治療,也有人質疑,它所誘發的免疫反應會不會讓肝臟戰場,更為浴血慘烈?

不過,研究證實,這種雞尾酒複方,對於治療多發性大型肝癌效果,比任一單獨成分都好,運用在有慢性B肝罹癌土撥鼠身上,大幅縮小土撥鼠肝腫瘤,土撥鼠肝炎病毒,並未因治療而活化,肝機能也未受明顯影響。

至於土撥鼠動物模式能否套用在人類身上,則是研究人員未來要面對的課題。

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